Cortinarius infractus

[Bimbomix]

Bellissimo fungo (esteticamente uno dei miei preferiti) citato anche da Samorini tra i possibili funghi psicotropi italiani, sembra contenere alcaloidi a struttura indolica, beta-carboline et simila.
Accusato di produrre "sindrome infractinica" caraterizzata da sudorazione e attacchi di panico, in realtà tali alcaloidi sembrano possedere proprietà anticolistetasiche più selettive della galantamina.
Ecco l'articolo trovato su PubMed.
Se qualcuno tra gli esperti potrebbe spiegarmi cosa dice l'aricolo a proposito dell'azione della infractina nei confronti dell'AchE...termini troppo biochimici di cui non conosco il significato...grazie in anticipo.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20176490/

"Inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and therefore prevention of acetylcholine degradation is one of the most accepted therapy opportunities for Alzheimer s disease (AD), today. Due to lack of selectivity of AChE inhibitor drugs on the market, AD-patients suffer from side effects like nausea or vomiting. In the present study the isolation of two alkaloids, infractopicrin (1) and 10-hydroxy-infractopicrin (2), from Cortinarius infractus Berk. (Cortinariaceae) is presented. Both compounds show AChE-inhibiting activity and possess a higher selectivity than galanthamine. Docking studies show that lacking pi-pi-interactions in butyrylcholinesterase (BChE) are responsible for selectivity. Studies on other AD pathology related targets show an inhibitory effect of both compounds on self-aggregation of Abeta-peptides but not on AChE induced Abeta-peptide aggregation. Low cytotoxicity as well as calculated pharmacokinetic data suggest that the natural products could be useful candidates for further drug development."

Il testo in italiano:

"L inibizione dell acetilcolinesterasi (AChE) e quindi la prevenzione della degradazione dell acetilcolina è oggi una delle opportunità terapeutiche più accettate per la malattia di Alzheimer (AD). A causa della mancanza di selettività dei farmaci inibitori dell'AChE sul mercato, i pazienti affetti da AD soffrono di effetti collaterali come nausea o vomito. Nel presente studio l'isolamento di due alcaloidi, infractopicrin (1) e 10-idrossi-infractopicrin (2), da Cortinarius infractus Berk. (Cortinariaceae). Entrambi i composti mostrano attività di inibizione dell'AChE e possiedono una maggiore selettività rispetto alla galantamina. Gli studi di docking mostrano che la mancanza di interazioni pi-pi nella butirrilcolinesterasi (BChE) è responsabile della selettività. Studi su altri bersagli correlati alla patologia AD mostrano un effetto inibitorio di entrambi i composti sull'autoaggregazione dei peptidi Abeta ma non sull'aggregazione dei peptidi Abeta indotta da AChE. La bassa citotossicità e i dati farmacocinetici calcolati suggeriscono che i prodotti naturali potrebbero essere candidati utili per l'ulteriore produzione di farmaci".

Chiedo cosa significa:

1) ..."la mancanza di interazioni pi-pi nella butirrilcolinesterasi (BChE) è responsabile della selettività"

2) ..."Studi su altri bersagli correlati alla patologia AD mostrano un effetto inibitorio di entrambi i composti sull'autoaggregazione dei peptidi Abeta ma non sull'aggregazione dei peptidi Abeta indotta da AChE"..

Significa che gli alcaloidi del Cortinarius infractus sono più selettivi sulla butirrilcolinesterasi e meno su sulla acetilcolinestetasi?

Ringrazio vivamente chi gentilmente può rispondermi...

[asklepios]

1) La BChE è l'altro tipo di colinesterasi dopo l'AChE che immagino dal contesto sia responsabile degli effetti collaterali degli altri anticolinesterasici sul mercato. Le interazioni pi-pi sono interazioni elettrostatiche tra orbitali molecolari (in questo caso tra la molecola del principio attivo e qualche amminoacidi presente nell'enzima AChE/BChE. Il fatto che questo tipo di attrazione non avvenga tra la molecola studiata e l'enzima BChE ne determina minore affinità e quindi più selettività per l'altro enzima AChE, dove immagino questa interazione sia presente.
https://it.wikipedia.org/wiki/Stacking

2) Entrambi i composti studiati inibiscono l'aggregazione della proteina A-beta, che generalmente è una proteina la cui aggregazione accompagna sempre l'Alzheimer. Che poi l'aggregazione causi l'Alzheimer o l'Alzheimer causi l'aggregazione, non è chiaro, in ogni caso sembra che queste molecole riducano l'aggregazione. Sulla seconda parte non so risponderti, ma ho trovato questo articolo rilevante se hai voglia di approfondire:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9325095/

[Bimbomix]

1) La BChE è l'altro tipo di colinesterasi dopo l'AChE che immagino dal contesto sia responsabile degli effetti collaterali degli altri anticolinesterasici sul mercato. Le interazioni pi-pi sono interazioni elettrostatiche tra orbitali molecolari (in questo caso tra la molecola del principio attivo e qualche amminoacidi presente nell'enzima AChE/BChE. Il fatto che questo tipo di attrazione non avvenga tra la molecola studiata e l'enzima BChE ne determina minore affinità e quindi più selettività per l'altro enzima AChE, dove immagino questa interazione sia presente.
https://it.wikipedia.org/wiki/Stacking

2) Entrambi i composti studiati inibiscono l'aggregazione della proteina A-beta, che generalmente è una proteina la cui aggregazione accompagna sempre l'Alzheimer. Che poi l'aggregazione causi l'Alzheimer o l'Alzheimer causi l'aggregazione, non è chiaro, in ogni caso sembra che queste molecole riducano l'aggregazione. Sulla seconda parte non so risponderti, ma ho trovato questo articolo rilevante se hai voglia di approfondire:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9325095/

Grazie Asklepios, sì sicuramente leggerò l'articolo.
Quello che non mi è chiaro (per dirla semplice) è se il Cortinarius infractus sia oppure no un AchE inibhitor, oppure se tali "interazioni" impediscano ai suoi principi attivi di svolgere la sua azione di inibitore dell'acetilcolinesterasi.
Per dirla ancora più semplice, le interazioni da te spiegate impediscono al Cortinarius infractus (o meglio i suoi principi attivi), di svolgere la sua azione farmacologica di AcheE inibhitor (tipo fisostigmina) oppure no?Grazie.

[asklepios]

Nello studio che hai riportato, i due alcaloidi derivanti da questo fungo hanno azione di inibitori delle colinesterasi. Visto che hanno poca efficacia sulla BChE, agiscono preferenzialmente sull'AChE, essendo quindi inibitori abbastanza selettivi nella loro azione.

[Bimbomix]

Nello studio che hai riportato, i due alcaloidi derivanti da questo fungo hanno azione di inibitori delle colinesterasi. Visto che hanno poca efficacia sulla BChE, agiscono preferenzialmente sull'AChE, essendo quindi inibitori abbastanza selettivi nella loro azione.

Grazie Asklepios, ora mi è più chiaro!